2019年藥品管理法發(fā)布，2020年《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》發(fā)布，可視為對藥品管理法的補(bǔ)充且藥品管理法的相關(guān)法規(guī)即將進(jìn)入執(zhí)行階段。
此次，這兩部法規(guī)的變化主要有以下方面的內(nèi)容：
1、藥品上市許可持有人的權(quán)利和責(zé)任進(jìn)一步明確與細(xì)化。藥品全生命周期管理的過程管理所涉及的質(zhì)量管理體系、追溯體系等“底線”要求成為藥品上市許可持有人的門檻。允許藥品上市許可持有人變更，并且藥品上市許可持有人只能由一家企業(yè)擔(dān)當(dāng)等更是將藥品上市許可持有人的責(zé)任人“釘死”，方便監(jiān)管部門監(jiān)管。
2、藥品注冊的整個(gè)流程的變化，包括但不限于藥品分類的改變‘流程的加快、原輔包的審批流程的變更等，例如加快流程的有臨床必需且療效明確的新藥，以及非處方藥、兒童用藥。
3、取消GMP認(rèn)證后，進(jìn)入藥品生產(chǎn)的GMP動(dòng)態(tài)管理，風(fēng)險(xiǎn)管理體系將要全面引進(jìn)藥品生產(chǎn)管理體系。令人遺憾的是《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》仍有個(gè)別執(zhí)行細(xì)節(jié)沒有公布，例如藥品注冊分類基本明確，但是相關(guān)藥品所配套的注冊分類及申報(bào)資料要求并沒有一并發(fā)布，短期內(nèi)還是要沿用過往的標(biāo)準(zhǔn)。（4月30日，國家藥監(jiān)局綜合司開始公開針對《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》以及《中藥注冊管理專門規(guī)定》等多個(gè)文件征求意見）《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的影響主要是藥品制造的上游企業(yè)原輔包的生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)，下游的藥品營銷公司以及藥品制造業(yè)。
01.原料藥
利好政策：仿制藥原料藥可以單獨(dú)申請。
政策風(fēng)險(xiǎn)：已上市藥品關(guān)聯(lián)審評的原料藥一旦得以批準(zhǔn)，不得轉(zhuǎn)委托生產(chǎn)。原料藥沒有生產(chǎn)批文。
業(yè)界應(yīng)對：新藥研發(fā)企業(yè)未必?fù)碛蟹螱MP要求的原料藥生產(chǎn)基地，新藥研發(fā)企業(yè)將原料藥外包會(huì)是大概率事件。這意味著新藥研發(fā)企業(yè)需要評估新藥上市后的產(chǎn)能需求，這需要依托新藥在臨床上的劑量設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果才能評估。新藥研發(fā)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)能需求尋找合適的原料藥合作方。
鑒于新藥上市后的銷售業(yè)績的不確定性，新藥研發(fā)企業(yè)可能會(huì)需要尋找擁有公斤級到噸級各層級的生產(chǎn)企業(yè)。近年來原料藥的生產(chǎn)受制于環(huán)評、園區(qū)關(guān)閉等各種不可控的政策因素，為了規(guī)避供貨不足風(fēng)險(xiǎn)，新藥研發(fā)企業(yè)可選擇多家生產(chǎn)企業(yè)簽訂聯(lián)合開發(fā)協(xié)議，但這樣可能會(huì)面臨技術(shù)外流的風(fēng)險(xiǎn)。
由此可見，對于新藥研發(fā)企業(yè)而言，原料藥的供應(yīng)有保障的且風(fēng)險(xiǎn)較小是國內(nèi)原料制劑一體化。然而新藥研發(fā)企業(yè)通常體量較小，項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)較高，不可能成立原料藥的生產(chǎn)基地。政策倒逼下，要么新藥研發(fā)企業(yè)將項(xiàng)目技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式賣給國內(nèi)較成熟的原料制劑一體化的集團(tuán)型企業(yè)，要么新藥研發(fā)企業(yè)與不同的原料藥生產(chǎn)企業(yè)共同成立公司且該公司作為上市許可持有人，新藥研發(fā)企業(yè)通過股份獲得相對應(yīng)的知識產(chǎn)權(quán)的報(bào)酬。
仿制藥原料藥可以單獨(dú)申請。鑒于原料藥一旦與制劑企業(yè)關(guān)聯(lián)獲批備案就不得轉(zhuǎn)委托生產(chǎn)，原料藥年消耗量較大的仿制藥制劑企業(yè)會(huì)傾向于和生產(chǎn)產(chǎn)能能滿足大批量生產(chǎn)且價(jià)格實(shí)惠的規(guī)模型企業(yè)合作。大批量的原料藥會(huì)逐步被規(guī)模型企業(yè)所瓜分。大批量的原料藥對應(yīng)的制劑產(chǎn)品往往會(huì)是帶量采購的對象，利潤基本受限于競爭格局，雖然帶量采購的規(guī)則已經(jīng)變?yōu)槎嗉抑袠?biāo)，但是只要利潤足夠吸引企業(yè)參與競爭，價(jià)格戰(zhàn)依然還是會(huì)持續(xù)。
高附加值的具備技術(shù)壁壘但年需求規(guī)模較少的“小而美”原料藥會(huì)是國內(nèi)仿制藥企業(yè)想要攻克的目標(biāo)。通常這類國內(nèi)稀缺的原料都對合成反應(yīng)環(huán)境有特殊需求，諸如超低溫、加氫反應(yīng)、過反應(yīng)柱等，企業(yè)需要對現(xiàn)有的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行改造并需要對固定資產(chǎn)和技術(shù)進(jìn)行投資，這個(gè)投入最低百萬級別最高可上千萬級別。GMP生產(chǎn)環(huán)境下完成工藝路線的打通往往需要1年半甚至更長。投入金額大、耗時(shí)長的情況下還要面臨投資期間會(huì)否有更新更好的產(chǎn)品上市、原料藥生產(chǎn)能否找到制劑廠家銷售客戶關(guān)聯(lián)等未知因素，這又反過來打擊了國內(nèi)原料藥企業(yè)開發(fā)此類高風(fēng)險(xiǎn)的原料藥的積極性。
制劑廠家可能更傾向于尋找有備案成功記錄且無排他協(xié)議的原料藥廠家合作，即贏者恒贏。如果仿制藥原料廠家所選擇合作的制劑廠家因?yàn)槠渲苿┮蛩夭荒塬@批，原料藥廠家的CDE登記網(wǎng)站就沒有已上市的廠家關(guān)聯(lián)備案的成功記錄，就會(huì)落后于競爭對手。制劑企業(yè)為了通過率高，制劑申報(bào)期間非常有可能選擇進(jìn)口原料藥。國產(chǎn)原料藥想要獲得訂單，需要質(zhì)量能與進(jìn)口原料藥一致，還要成本比進(jìn)口原料藥低。在上述的背景下，原料制劑一體化的企業(yè)通過先外購進(jìn)口原料獲得制劑批文，然后再尋求原料藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓或自主研發(fā)原料藥是可控性較大且成功率較高的路徑。
在關(guān)聯(lián)審評制度下，已經(jīng)明確分工的原料藥廠家怎樣和制劑企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合才有望在與原料制劑一體化的企業(yè)競爭，實(shí)質(zhì)上是一個(gè)博弈的難題。
值得注意的是，競爭較少的原料藥產(chǎn)品，常常出現(xiàn)關(guān)鍵中間體被競爭對手所壟斷的境況，尋找關(guān)鍵中間體合成的客戶也是項(xiàng)目能否成功的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。
鑒于上述分析，原料制劑一體化企業(yè)在仿制藥競爭中優(yōu)勢明顯。若未來幾年國家對于原料藥的環(huán)保、安全保障究竟何去何從有更明確的可執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥制劑企業(yè)往上游并購原料藥生產(chǎn)廠家甚至關(guān)鍵中間體廠家，或自建廠房應(yīng)對競爭格局是大趨勢。
02.輔料包材
政策風(fēng)險(xiǎn)：關(guān)聯(lián)審評，藥品上市許可持有人必需要對輔料包材進(jìn)行合規(guī)審查。明確原輔包關(guān)聯(lián)審評后，其供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)納入省藥監(jiān)局的監(jiān)督檢查范圍，必要時(shí)開展延伸檢查。
業(yè)界應(yīng)對：關(guān)聯(lián)審評啟動(dòng)后，輔料和包材在整個(gè)藥品注冊、生產(chǎn)管理的地位得到提升，成為目前阻礙國內(nèi)企業(yè)啟動(dòng)一致性評價(jià)的攔路虎。
特別對于特殊制劑，往往CDE指導(dǎo)文件都會(huì)要求和原研輔料成分和含量一致。特殊制劑所需要的輔料和包材，如果出現(xiàn)個(gè)別特殊的輔料采購不了，制劑企業(yè)就難以仿制。
輔料和包材出現(xiàn)難以采購的因素主要有：輔料和包材廠商只獨(dú)家供應(yīng)原研企業(yè)；輔料用量占比不高，輔料廠商拒絕遞交申報(bào)資料備案；輔料找不到符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的供應(yīng)商。
藥品上市許可持有人不一定能承擔(dān)所有輔料和包材的審計(jì)工作，預(yù)計(jì)第三方的輔料和包材審計(jì)服務(wù)會(huì)興起。
國內(nèi)企業(yè)若想要擺脫進(jìn)口輔料的依賴，可能需要依托行業(yè)協(xié)會(huì)調(diào)研確定一批國內(nèi)需求大但是被進(jìn)口企業(yè)壟斷的輔料，引進(jìn)進(jìn)口輔料技術(shù)或集中科研機(jī)構(gòu)和國內(nèi)生產(chǎn)廠家自主研發(fā)關(guān)鍵輔料。器械組合的特殊制劑的包材具備較高的技術(shù)含量，并不是藥品生產(chǎn)企業(yè)所擅長的部分，短期內(nèi)器械組合的特殊制劑國內(nèi)技術(shù)突破仍然較難，例如哮喘用的吸入劑、預(yù)充針。
03.研發(fā)機(jī)構(gòu)
利好政策：藥品上市許可持有人、鼓勵(lì)創(chuàng)新、加快審評審批。
政策風(fēng)險(xiǎn)：藥品上市許可持有人只能一家企業(yè)持有，藥品上市許可持有人必需具整套藥品質(zhì)量體系，藥品上市放行需要藥品上市許可持有人負(fù)責(zé)，藥品委托營銷與委托生產(chǎn)不能為同一家公司。
業(yè)界應(yīng)對：制藥企業(yè)想要往前端產(chǎn)業(yè)發(fā)展，研發(fā)機(jī)構(gòu)大多數(shù)都往制藥行業(yè)即其后端產(chǎn)業(yè)發(fā)展。MAH之后，普通固體車間這類產(chǎn)能過剩的生產(chǎn)基地需要吸引研發(fā)機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目MAH才能延續(xù)生命力。鑒于藥品上市許可持有人必需具整套藥品質(zhì)量體系，對藥品生產(chǎn)基地進(jìn)行管理輸出，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)未必能夠具備這樣的積累底蘊(yùn)。年度報(bào)告、藥品可追溯系統(tǒng)等管理要求增加了藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的管理成本。
研發(fā)機(jī)構(gòu)的趨勢是拓展下游，自行建立藥品生產(chǎn)基地，打造自己的質(zhì)量體系；或與生產(chǎn)線匹配的制藥企業(yè)共同成立公司，以合作公司作為藥品上市許可持有人。
研發(fā)機(jī)構(gòu)只要掌握了可以產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)，通常募集資金的難度相對不大，只是固定資產(chǎn)投資如果是重復(fù)建設(shè)普通固體車間這類重資本，預(yù)計(jì)就算是產(chǎn)業(yè)投資者，吸引度也有限。研發(fā)機(jī)構(gòu)屬于輕資產(chǎn)，MAH制度下成為上市許可持有人并不一定具備賠償能力，目前國內(nèi)也沒有配套的保險(xiǎn)機(jī)制。短期內(nèi)預(yù)計(jì)研發(fā)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)為藥品上市許可持有人難度會(huì)較大。
鑒于目前在研的項(xiàng)目國內(nèi)研發(fā)機(jī)構(gòu)都扎堆在同質(zhì)化嚴(yán)重的新藥，新冠期間除了要面臨募資難度較大，還面臨臨床試驗(yàn)不能如期開展、研發(fā)周期延遲的風(fēng)險(xiǎn)。新藥上市后也會(huì)面臨醫(yī)保談判等政策風(fēng)險(xiǎn)。新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)未必能夠堅(jiān)持到藥品上市就會(huì)將項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓。
仿制藥方面，仿制藥帶量采購的最終中標(biāo)價(jià)格下降幅度太大導(dǎo)致了整個(gè)業(yè)界對仿制藥的投資熱情下降。新冠背景下，仿制藥企業(yè)也不能啟動(dòng)生物等效性研究，仿制藥短期內(nèi)的項(xiàng)目申報(bào)會(huì)進(jìn)入低谷。長期來看，業(yè)界會(huì)青睞于具備原料、制劑、生物等效性研究都具備門檻的仿制藥，也就是說能夠打通仿制藥研發(fā)一條龍服務(wù)的CRO公司更具備競爭力。國內(nèi)目前有成功案例的CRO公司不多，通常都有海歸科學(xué)家的背景。
04.制劑生產(chǎn)企業(yè)
利好政策：藥品上市許可持有人、上市前GMP符合性檢查與注冊現(xiàn)場核查將進(jìn)行有機(jī)銜接。
政策風(fēng)險(xiǎn)：動(dòng)態(tài)GMP管理、委托生產(chǎn)跨省管理標(biāo)準(zhǔn)不一。
藥品上市許可持有人制度下，藥品的生產(chǎn)廠證分離，明確了藥品質(zhì)量與風(fēng)險(xiǎn)責(zé)任主體。
MAH制度其中一個(gè)制度優(yōu)勢是跨區(qū)域持證，這意味著全國各省級監(jiān)管的管理標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，而且執(zhí)行的力度也要統(tǒng)一。即使在MAH制度試點(diǎn)階段，也很少跨區(qū)域委托的案例。全國放開后，如何變更藥品上市許可持有人，跨區(qū)域委托生產(chǎn)應(yīng)該如何管理，上述事項(xiàng)都需要有實(shí)際案例實(shí)施后才能真正明白整個(gè)流程。
GMP取消以后，藥品監(jiān)督檢查工作主要包括許可檢查、常規(guī)檢查和有因檢查。日常的監(jiān)督檢查基于風(fēng)險(xiǎn)確定檢查頻率。確立檢查后還引入告誡信制度作為監(jiān)管新措施。藥品存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的，發(fā)告誡信，還要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進(jìn)口等控制措施，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)依法召回藥品。取消了單次的GMP管理改為動(dòng)態(tài)GMP管理，這要求制劑生產(chǎn)企業(yè)在整個(gè)生產(chǎn)過程中都要時(shí)刻保持合規(guī)。
如上文所提到的，國內(nèi)的普通固體制劑的生產(chǎn)線已經(jīng)飽和，國內(nèi)中小企業(yè)中長期的目標(biāo)是如何接到藥品MAH的委托生產(chǎn)訂單，以維持生存。
05.藥品
生物制品和中藥的新分類注冊對應(yīng)的注冊申報(bào)資料目前仍等待正式稿發(fā)布。
生物制品作為目前最熱的方向，業(yè)界關(guān)注的點(diǎn)包括了，單抗類的生物類似藥的審評要求有無可能降低；治療性疫苗的注冊標(biāo)準(zhǔn)；一些新的治療方法如CART的注冊標(biāo)準(zhǔn)。
中藥方面，經(jīng)典古方的產(chǎn)品研究進(jìn)度以及注冊申報(bào)的標(biāo)準(zhǔn)，中藥新藥的研究方法都是業(yè)界所關(guān)注的。特別是新冠疫情的中藥新適應(yīng)癥獲批，以及真實(shí)世界研究可以應(yīng)用于注冊，都是中藥企業(yè)發(fā)展的新機(jī)遇。
化學(xué)藥方面，OTC藥品究竟能否規(guī)避臨床，OTC藥品如何簡約申報(bào)，暫時(shí)沒有相關(guān)指導(dǎo)文件。哪些藥品可以豁免臨床有條件上市，哪些藥品是采用境外臨床數(shù)據(jù)上市等信息公開有限。新三類仿制藥究竟要不要做驗(yàn)證性臨床研究？國內(nèi)獨(dú)有劑型規(guī)格的產(chǎn)品不啟動(dòng)一致性評價(jià)是不是可以繼續(xù)再注冊個(gè)二十年享受獨(dú)家產(chǎn)品待遇？個(gè)別改良型新藥是不是可以和505（b）（2）掛鉤，立題依據(jù)的臨床優(yōu)效是不是可以適當(dāng)降低條件都是業(yè)界期望能看到但注冊法規(guī)沒有明確的。
06.小結(jié)
《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》為國內(nèi)藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)樹立了一個(gè)新的門檻高度，這意味著新的行業(yè)洗牌正式開始。隨著醫(yī)保支付成為最大支付方管理藥品采購，綜合新的注冊生產(chǎn)正常，企業(yè)誰擁有藥品“質(zhì)優(yōu)”（高質(zhì)量體系）且“價(jià)廉”（成本有競爭力的技術(shù)）誰就可以在競爭中獲勝。
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